在这一季中，拉里与一群投资者一起加入了一家餐馆企业，其中包括特德·丹森和麦克尔·约克。而在其他的一些情节中则涉及拉里在马丁·斯科塞斯的电影中出演，与斯图和苏珊·布劳迪的争执，以及一根被卡在了拉里喉咙里的阴毛。

　　Godfather of Harlem Season 2 finds Bumpy Johnson battling the New York Crime Families for control of the lucrative and murderous “French Connection,” the pipeline for heroin that runs from Marseilles to New York Harbor.  With a distribution syndicate that includes black crime bosses from other major U.S. cities, Bumpy takes a cue from his friend Malcolm X’s message of black economic nationalism. His ambitious plan will face challenges from not only the Italians but his wife Mayme, daughter Elise, rival Adam Clayton Powell, prosecutor Robert Morgenthau, and even Malcolm himself.  Once again, Godfather of Harlem explores the collision of the criminal underworld and civil rights in the colorful, tumultuous year of 1964.

　　西雅图格雷斯医院迎来新一批实习生，梅雷迪斯·格雷（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）、克里斯蒂娜·杨（吴珊卓 Sandra Oh 饰）、伊泽贝尔·斯蒂文（凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰）、乔治·梅利（T·R·奈特 T.R. Knight 饰）  、亚里克斯·卡莱（贾斯汀·钱伯斯 Justin Chambers 饰），五个医学院好友同期毕业，需要以良好表现争夺住院医师正式席位。进入医院伊始，梅雷迪斯崩溃地发现前晚在酒吧和她发生一夜情的男人，竟然是神经外科医生德立克·舍伯（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰），两人纠葛就此开始；克里斯蒂娜吸引了胸外科医师普雷斯顿·伯克的注意，因为他们同样高傲和野心勃勃；乔治悄悄爱着梅雷迪斯；美丽的伊泽贝尔第一时间掀起流言，一年的实习期注定充满高密度的压力竞争与荷尔蒙……

　　新的一季主要围绕上一季结尾主妇联手隐瞒Carlos错手杀死Gaby继父的剧情而展开。Susan因为隐瞒实情内心歉疚，惶惶不可终日；Bree要应付自己的侦探男友；Lynette和Tom的感情似乎真的走到了尽头；紫藤巷搬来了新邻居，Renee对这个澳洲型男蠢蠢欲动……