美国加州某大学，佐伊·麦康奈尔（奥利维亚·王尔德 Olivia Wilde 饰）和恋人兼合作者弗兰克·沃顿（马克·杜普拉斯 Mark Duplass 饰）正在进行一项复生项目，在新人艾娃摄像机的记录下，他们以及团队成员克莱、尼克即将迎来项目的里程碑时刻。历经艰辛，他们的实验终于获得成功，一条早已死亡的狗成功复生。可就在此时，他们的研究内容被校方和资助公司获知，数年来辛勤的研究成果和数据全部被资助方收走。不甘心失败的佐伊和弗兰克等人趁着夜晚再度闯入实验室，谁知期间发生意外，佐伊不幸触电身亡。
　　悲痛万分的弗兰克抢救无效，这是他突然冒出将尚未确定副作用的血清注入佐伊的身体中……

效力于美国国防情报局的特工亨利·布罗根（威尔·史密斯 Will Smith 饰）是一名顶尖狙击手，在他的职业生涯中，曾奉命扫除许多威胁国家安全的恐怖分子。执行任务时的他下手果断，毫不迟疑。可是最后一次任务险些失手，却让他产生了动摇，进而提出解甲归田。怎奈放下屠刀的他，偶然听到了一个有关国家机密的大事，随即便招来杀人之祸。在躲过政府第一次围剿之后，他偕同因监视自己而意外被卷入其中的女特工丹妮（玛丽·伊丽莎白·温斯特德 Mary Elizabeth Winstead 饰）展开逃亡，投奔昔日战友巴伦（本尼迪克特·王 Benedict Wong 饰）。　　未曾想新的杀手阴魂不散，尾随而至。更令亨利惊讶的是，追杀他的竟是年轻了25岁的另一个自己……

菲利普教授（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）对研究工作的痴迷就像瘾君子沉溺毒品般，终日为了研究忙得不可开交，甚至因此已经错过了自己的两次结婚典礼。眼下第三次大婚的钟声已来到门外，菲利普的研究却出现了重大突破，毫无意外，他再一次因此错过了婚礼，留未婚妻莎拉（马西娅·盖伊·哈登 Marcia Gay Harden 饰）在教堂苦苦等候，怨言满腹。菲利普看着被他称为“飞天法宝”的新发明——一种绿色的胶状物质，能够克服地心引力，只需将它涂在任何物体上，那个物体就会腾空而起。不过这种物质也有个难以捉摸的特性，随时会捉弄一下使用它的人。为了追回被他气走的未婚妻，同时挽救即将关闭的学校，菲利普教授将飞天法宝涂在校篮球队员的球鞋上，结果球队大获全胜。然而同时，也招来了别有用心者对飞天法宝的觊觎……

　　发现一颗巨大的陨石正朝地球方向奔来，并将于十八日内撞上地球时，美国太空总署想出阻止该陨石与地球相撞造成人类毁灭的办法：派人登陆陨石的表面，钻洞贯穿至陨石的地心，放入核弹引爆。但这一切必须要在十八日内完成。
　　钻油井工头（布鲁斯•威利斯）被委以重任，而他的下属（本•阿弗莱特）恰也是其女儿（丽芙•泰勒）的男朋友，此次任务能否成功完成，关系到女儿下半辈子的幸福。为此，他和下属接受了太空总署的高强度的训练，以期一夜之间从打井工人变成救世英雄。

　　一晚，在开往蒙特利尔的路上，马丁·德朗布尔（乔治·巴克 George Baker饰）邂逅了年轻美丽的女孩帕特里夏·斯坦利（卡罗尔·格雷 Carole Gray饰），两人迅速坠入爱河。初见帕特里夏时，她身上只穿着内衣，面露惊色的一路狂奔。她没有告诉马丁自己刚从精神病院逃跑的秘密，而马丁同样隐藏了一个惊天秘密：他和他的父亲亨利·德朗布尔（布莱恩·唐莱维 Brian Donlevy饰）正在进行一项疯狂而激进的实验。他们正在研制一台能够将物体传输到另一个地方的机器。与此同时，马丁身体里隐性的苍蝇基因正在苦苦折磨着他。
　　《变蝇人的诅咒》是1958年的《变蝇人》和1959年的《变蝇人回归》的终结篇。区别于之前两部系列影片，本部电影在英国摄制完成。然而，这部多年罕见的电影，是“变蝇人”系列电影中唯一一部没有录像带或光盘发布的版本，甚至没有在国内首映。直到2007年，它终于首映并与其他原系列电影一起发行出售。