小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
百木伦（福原香织 配音）个性活泼开朗，对烤肉有着无与伦比的爱意。常常因为外界刺激而情绪失控大暴走的她却偏偏在男生之间有着很高的人气。一井透（悠木碧 配音）是大大咧咧的小轮的“专职保镖”，运动细胞发达的她对一切怀有不正当目的接近小伦的生物都会施以无情的驱逐。西由宇子（寿美菜子 配音）看起来成熟大方，却在内心里意外的有着胆小懦弱的一面，并常常因为这矛盾的性格而遭到朋友们的捉弄。天王寺渚（内山夕实 配音）平时沉默寡言，可一旦开口其毒舌本质便会展露无遗。 上述的四位少女因为缘分而走到了一起，个性强烈又迥异的四人之间，究竟会发生怎样有趣的故事呢？
