小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
芹沼花依（小林优 配音）是一个胖胖的平凡二次元女孩，精通耽美文化，喜欢意淫身边的帅哥。因为身材的原因，花依在班级中总是容易被忽视的那一个，可只喜欢二次元角色的花依对此并不在意，对“恋爱”也没有任何幻想。在喜欢的动画角色死掉后，心碎的花依日渐消瘦，竟然在误打误撞之中抵达了颜值的巅峰，并因此被卷入了复杂的感情漩涡之中。 运动万能的腹黑帅哥五十岚祐辅（小野友树 配音）、开朗率真喜欢孩子的七岛希（河本启佑 配音）、外冷内热沉默寡言的四之宫隼人（松冈祯丞 配音）、温柔呆萌恐惧密闭空间的六见游马（岛崎信长 配音），当这些英俊帅气的男孩子们渐渐被花依吸引之时，花依会做出怎样的选择呢？
动画在原作基础上把时间轴转移到了六胞胎已经成年后的背景下。然而他们却一如既往地选择了家里蹲，每天过着无所事事的日子。作品在维持了原作风格的同时，大胆融入了各种NETA和现实要素。
