小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
津场木葵（东山奈央 配音）表面看来只是一个平凡的大学二年级女生，实际上从祖父那里继承了能够看见妖怪的力量。祖父过世之后，葵忽然在某一天被召唤到了名为“天神屋”旅馆之中，这座旅馆坐落在妖魔鬼怪聚集的隐世之中。 原来，葵的祖父在生前签下了巨额债务，无奈之下只能用葵来还债，答应将葵嫁给天神屋的大老板（小西克幸 配音），然而，葵无论如何都不愿意违背自己的心意，于是，她决定留在天神屋，靠打工还债。完美主义者银次（土岐隼一 配音）、性格冲动粗鲁，但却每一天都在认真努力的晓（内田雄马 配音）、外表冷漠但内心火热的雪女（加隈亚衣 配音），和这些妖怪们在一起，葵的日常拉开了序幕。
